English version

CAENORHABDITIS ELEGANS

Routinematige chemische toxiciteitstesten kosten miljoenen euro's per jaar per geteste chemische stof en resulteren in de dood van een extreem groot aantal proefdieren. In de afgelopen jaren is er een verschuiving geweest van dierproeven naar niet-dierlijke testmethoden, vanwege de kosten, maatschappelijke druk en ethische overwegingen. Door een systeembenadering te gebruiken, zoals met de microscopische nematode Caenorhabditis elegans (C. elegans), kan een vollediger begrip van het toxische potentieel van een chemische stof worden bereikt. C. elegans is een goed gekarakteriseerde rondworm die qua lichaamssamenstelling en cellulaire processen in hoge mate op mensen lijkt. Opvallend is dat C. elegans veel weefsels heeft die vergelijkbaar zijn met die van zoogdieren, waaronder de darm, huid en neuronen. Overigens, waar zoogdieren meer dan 16 miljard neuronen hebben, heeft C. elegans er maar 302, wat onderzoek op het niveau van enkele neuronen mogelijk maakt. Bovendien worden de wormen gemakkelijk en goedkoop in het laboratorium gekweekt en zijn ze niet onderworpen aan dierenwelzijnswetten. Dientengevolge is C. elegans uitermate geschikt voor het 3V-principe van toxiciteitsscreening (d.w.z. de vervanging, vermindering en verfijning van dierproeven).

Ons onderzoek in het BioCentre

We gebruiken de microscopische nematode Caenorhabditis elegans als een modelsysteem om de moleculaire mechanismen te begrijpen die ten grondslag liggen aan toxiciteit. Daarnaast gebruiken we de nematode als een systeembiologische benadering voor het screenen van medicijnen en stoffen op gezondheids-, anti-obesitas-, anti-diabetische en levensduureffecten.

Obesitas

Door middel van een in eigen huis ontwikkelde medium-throughput screeningmethode screenen we stoffen en vruchten op hun vermogen om vet te verminderen (d.w.z. anti-obesitas eigenschappen). Met behulp van RNA-interferentie is het mogelijk om het moleculaire werkingsmechanisme van de stof of vrucht te identificeren. De resultaten worden vervolgens gebruikt voor meer geÔnformeerde klinische onderzoeken.

Toxiciteitstesten

Chemische stoffen moeten worden getest als onderdeel van het R&D-proces om stoffen vooraf te screenen op toxiciteit. In het BioCentre screenen we stoffen voor een verscheidenheid aan standaard eindpunten, waaronder vruchtbaarheid (zie grafiek), levensduur en neuronale ontwikkeling. Vanwege de hoge mate van homologie met mensen op het niveau van genen en eiwitten, evenals in basismechanismen en -functies, kan C. elegans worden gebruikt om de moleculaire routes te ontleden waarlangs stoffen hun effecten uitoefenen.

Kanker

We hebben een derdejaars cursus ontwikkeld aan de HAN, waar studenten ons C. elegans-kankermodel (Hughes et al. 2013) gebruiken om de genetische basis van hyperplasie van de stamcelachtige seamcel te onderzoeken. Het BioCentre gebruikt dit model ook om het gebruik van natuurlijke stoffen te bestuderen, b.v. Taxol om kanker te behandelen, en onderzoekt ook robuustheid na omgevingsstress met behulp van de seamcellen als uitleesmaat.

Toekomst

Op dit moment werken we samen met de afdeling Engineering van de HAN aan nieuwe medium-high throughput screening tools om ons onderzoek te verbeteren. Daarnaast zijn we bezig met onderzoek naar diabetes en neurodegeneratieve ziekten.

Geselecteerde publicaties

  • Mihaylova, Y., Abnave, P., Kao, D., Hughes, S., Lai, A., Jaber-Hijazi, F., Kosaka, N. and Aboobaker, A. 2018 Conservationof epigenetic regulation by the MLL3/4 tumour suppressor in planarian pluripotent stem cells Nature Communications 9:3633
  • Hughes, S. and Woollard, A. “RUNX in invertebrates” 2017 Chapter 1 in RUNX proteins in Development and Cancer, part of the Advances in Experimental Medicine and Biology Series published by Springer, ISBN 978-981-10-3231-8
  • Hughes, S., Brabin, C., Appleford, P.J. and Woollard, A. (2013) CEH-20/Pbx and UNC-62/Meis function upstream of rnt-1/Runx to regulate asymmetric divisions of the C. elegans stem-like seam cells. Biology Open 2(7):718-27
  • Hughes, S., Bundy, J., Want, E., Kille, P. and Sturzenbaum, S.R. (2009) The metabolomic responses of Caenorhabditis elegans to cadmium are largely independent of metallothionein status, but dominated by changes in cystathionine and phytochelatins. Journal of Proteome Research 8(7):3512-3519
  • Hughes, S. and Sturzenbaum, S.R. (2007) Single and double metallothionein knockout in the nematode C. elegans reveals cadmium dependent and independent toxic effects on life history traits. Environmental Pollution 145:395-400

Onze partners